摘要:呼吸机相关性肺炎是机械通气过程中常见而又严重的并发症,因其发病率、病死率较高,为外科重症监护病房医师广泛关注。本文就近几年关于呼吸机相关性肺炎的病原学、危险因素、发病机制、诊断、治疗等新进展进行总结探讨,以便引起广大医护人员的重视,减少该病的发生率,提高治愈率。 呼吸机相关性肺炎( ventilator-associated pneumonia,VAP)是患者接受机械通气48 h后所并发的肺实质感染。VAP是机械通气过程中常见而又严重的并发症之一,其发生率根据诊断标准、患者群体等的不同可达9% ~70%[ 1 ]。患者一旦发生VAP,则易造成脱机困难,从而延长住院时间,增加住院费用,严重者甚至威胁患者生命,导致患者死亡。Cook[ 2 ]和Morehead等[ 3 ]报道,VAP的病死率为20%~71%。国内文献报道,VAP的患病率为43. 1% ,病死率为51. 6%[ 4 ]。鉴于VAP的致病菌、临床诊断与治疗不同于一般的肺炎,加上其病死率高,近年来国内外对VAP的研究受到广泛的重视。
1 VAP的病原学
VAP具有地方性和流行病的某些特点,其病原谱依地区不同而有一定差别,且与基础疾病和先前抗生素治疗、传播途径、病原菌的来源等因素有密切关系。随着时间变迁,病原菌谱亦发生了许多变化, > 90%病原体是细菌[ 5 ]。许多资料表明,VAP患者感染病原菌以革兰阴性杆菌为主[ 6 ] 。杨冠华等[ 7 ]报道以铜绿假单胞菌最为常见,而钟小东等[ 8 ]报道以鲍曼不动杆菌为最常见,其次为肺炎克雷伯杆菌、阴沟杆菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、白色念珠菌等。嗜麦芽窄食单孢菌感染虽然不多,但对亚胺培南天然耐药。目前,多重耐药甚至泛耐药的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌在临床上已不少见,引起高度重视。汪亚玲等[ 9 ]认为,第3~10天以革兰阴性菌感染为主。第10天以后革兰阴性菌逐渐减少,开始出现革兰阳性菌及真菌感染,主要的阳性菌为金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肠球菌,真菌以白色念珠菌为主,部分患者存在混合感染。
目前真菌感染比例也逐渐增加,考虑有以下几方面原因:①患者年龄、基础疾病状态、抵抗力低下、住院时间长导致的院内感染增加; ②免疫抑制剂、激素等的应用,使机体抵抗力下降; ③气管插管等侵入性操作的施行使局部防御机制受损,使上呼吸道的病原菌易向下呼吸道蔓延; ④广谱抗生素的广泛使用使耐药的条件致病菌增殖占优势,造成菌群失调,真菌的感染率上升[ 10 ] 。
2 VAP的危险因素
引起VAP的相关危险因素主要有年龄大,自身状况差,有慢性肺疾病者,长期卧床, 意识丧失,有痰不易咳出,机械通气时间长,上机前已使用抗生素,特别是广谱抗菌素引致菌群失调,消化道细菌易位,长期使用H2 受体阻断剂和质子泵抑制剂, 胃酸缺乏易于细菌在消化道寄殖[ 11 ]。其中,机械通气时间长是医院肺炎发生的主要危险因素,连续机械通气者发生医院内肺炎的危险性比未用机械通气者高6~12倍。Rello等[ 12 ]应用多变量分析结果显示,先前接受过抗生素组VAP 发生率( 47. 2% ) 高于未接受组(20. 5% ) ,接受组晚发性VAP发生率( 33. 3% )高于未接受组(13. 6% ) ,接受抗生素组早发性VAP发生率( 13. 9% )略高于未接受组(6. 8% ) 。但是科学、合理应用抗生素在VAP的防治中仍是十分重要的。
3 VAP的发病机制
发生下呼吸道感染必须具备下列条件之一:患者的防御功能发生障碍,有足够数量的致病菌达到患者的下呼吸道并破坏患者自身防御机制或者出现很强的致病菌。
3. 1 防御机制受损 在正常生理状态下,气道上皮细胞间纤维连接蛋白和气道内IgA具有防止细菌黏附在气道表面的功能。在疾病状态时,气道具有保护性的纤维连接蛋白层被白细胞释放的蛋白酶所破坏,上皮细胞表面的受体暴露,细菌极易吸附到上皮细胞上。气管插管可直接损伤咽喉部,且跨越了咽喉部这一重要的屏障,使气道的自然防御功能破坏。气管插管削弱气道纤毛清除系统和咳嗽机制,容易导致下呼吸道感染。插管本身可抑制吞咽活动,易使胃液反流;易并发鼻窦炎,增加下呼吸道吸入和感染机会。患者在各种严重疾病和创伤时影响全身的防御机制,一旦防御机制受损,则局部气道的防御功能也将受影响,易致VAP。
3. 2 定植于口咽部病原体的误吸 VAP患者下呼吸道分泌物中分离到的菌株与发病前定植于该患者口咽部或胃腔的菌株的分子生物学特征具有同源性,提示前者来源于后者。有学者发现,口咽部有革兰阴性细菌定植者中有23%发生医院获得性肺炎, 而无革兰阴性细菌定植者仅3. 3% 发生VAP[ 13 ]。
造成口咽部革兰阴性菌定植比例升高的因素很多,其中包括: ①严重的基础疾病如糖尿病、缺氧、酸中毒、低血压、氮质血症等; ②先期抗生素的应用; ③胃2食管反流; ④应激等。正常情况下,口咽部上皮细胞表面能与革兰阴性杆菌结合的受体被纤维连接素所覆盖,使革兰阴性杆菌无法定植。但是在应激的情况下,唾液中的蛋白水解酶活性增高,可清除上皮细胞表面的纤维连接素,使其受体暴露,使革兰阴性杆菌的黏附、定植率增加。有研究发现,颊黏膜上皮细胞短暂暴露于胰蛋白酶,可使铜绿假单胞菌的黏附增加10倍[ 14 ] 。
3. 3 抑酸药物的影响 为防止应激性溃疡的发生,绝大多数呼吸机辅助呼吸患者使用了强效抑酸药物,如奥美拉唑(洛赛克) 、西咪替丁(甲氰咪胍)等,削弱了胃酸对胃内细菌的杀灭作用,有利于细菌定植。临床研究显示,当胃液pH < 4时,肺炎发生率为14% , 而当胃液pH > 4 时, 70%将发展为肺炎[ 15 ]。
3. 4 胃食管反流 Heyland等[ 16 ]用放射性标志物硫化锝胶体标记胃内容物监测胃食管反流和肺对胃内容物的吸入,结果在33例患者中有29例发生了胃食管反流,有15例发生了肺的微误吸。研究发现, 50%情况下胃腔内分离到病原体早于下呼吸道分离到相同的病原体,提示病原体来自胃腔; 80%的患者在出现VAP前胃十二指肠已有相同病原体定植[ 17 ] 。
另有研究表明,留置鼻胃管或经鼻胃管进行肠内营养是VAP的独立危险因素,可能与胃管破坏食管抗反流机制造成上消化道定植菌移位入呼吸道有关[ 17 ]
3. 5 呼吸机管路 以每1 000个机械通气VAP的发生率(VAP /1000)来分析, 7 d更换呼吸机管路(此管路不包括气管插管)的患者要比1 d或2 d更换者VAP的发生率低[ 18 ]。致病菌通过呼吸机管道内冷凝水、湿化器、被污染的吸痰管、气管湿化溶液、气管导管外呼吸道分泌物和侵袭性检查,如纤维支气管镜等直接进入下呼吸道和肺部所致。近年来的研究发现,气管插管患者声门下导管球囊上方积液是细菌繁殖的重要场所。其中细菌数量可以高达108 CFU /mL。当定期将气囊放气时,这些感染性分泌物便很容易进入下呼吸道,引起肺部感染[ 14 ]。
3. 6 气管导管内表面细菌生物被膜形成 由聚氯乙烯材料制成的气管导管,细菌易在其表面黏附增殖,大量分泌胞外多糖形成细菌生物被膜。在抗生素杀灭肺部定植或感染的细菌以后,气管导管的细菌生物被膜很可能成为肺部细菌再定植或感染病原体的重要来源,从而导致VAP 病情反复和难以治愈[ 19 ]。
3. 7 院内交叉感染 病房空气中致病菌多浓度高,医护人员无菌技术操作不严,不严格执行普通的感染控制措施,病房空气消毒不彻底等很容易导致外源性VAP。许多患者之间的交叉传染常通过医护人员的手和病室空气得以实现[ 20 ]。
4 VAP的诊断
VAP作为医院获得性肺炎中最常见和最重要的类型,面临的诊断困难超过其他任何一种医院感染。通常将肺组织病理学显示和微生物学发现病原微生物且二者相一致认定为VAP诊断的金标准。但是这种诊断方法的主要问题是先要取得感染部位的肺组织,这种创伤性检查临床医生一般不主张采用。其次,即使作活检或尸检,也不可能在肺炎的早期进行,抗生素的初始经验治疗将影响后来的组织病理学检查和定量培养。同时,研究发现微生物感染的组织学改变与肺炎之间的相关性不高,特别是普通细菌感染的组织学征象缺少特异性;长期机械通气患者肺组织中可以有多种微生物感染或定植,而且抗生素治疗会显著影响微生物的分离和培养;肺活检组织细菌培养计数与肺组织病理学改变程度之间并无显著相关;不同时间采集标本和不同病理学医师在识别与判断上存在差异,而且肺活检及组织学与微生物学检查所见难以重复[ 21 ]。
4. 1 临床诊断 常用的VAP临床诊断标准包括: ①使用呼吸机超过48 h; ②发热; ③白细胞增加; ④脓性气管分泌物; ⑤常常伴有影像学异常表现。
对于所有机械通气的患者临床怀疑VAP时,VAP的发生率至少升高2倍。临床的总体印象对诊断VAP的意义超过任何一种客观指标。对于可疑的VAP患者,综合考虑各种客观指标(发热、白细胞增加、脓性分泌物、胸片浸润影)有助于改进诊断的准确性。但是,对于整个患者人群,任何一个单独的临床表现或者综合几种临床表现,均不能帮助VAP的诊断。当临床怀疑VAP时,客观的指标无助于鉴别诊断。任何一种表现是否存在,其异常程度如何,或综合几种表现均不能提高诊断的正确性[ 22 ] 。
4. 2 病原学诊断 病原学诊断标准如下: ①气管内抽吸物培养。以消毒吸管经气管导管吸取分泌物行细菌定量培养,如分离细菌浓度≥105 CFU /mL,则可诊断,敏感度为93%、特异度为80%。②经气管镜保护性毛刷。刷取分泌物定量培养,以≥103 CFU /mL 为诊断标准,是VAP 最可靠的诊断方法。在未用抗生素时,其特异度为90% ,但敏感度仅为40% ~60% ,这与其取材区域大小有关,如预先使用了抗生素,其敏感性则更低。③经气管镜支气管肺泡灌洗。本法可克服气管镜保护性毛刷取样范围小的缺点,以分离细菌≥104 CFU /mL为阳性,其敏感度和特异度为50% ~90% ,其阴性培养结果对确认无菌肺组织的敏感度为63%、特异度为96% ,故在排除VAP时有重要作用。④阳性的脓液或血培养结果。多项研究证实,非支气管镜下气管镜支气管肺泡灌洗和气管镜保护性毛刷具有与气管镜同样的效果,而且费用低廉、操作简单[ 22-26 ]。此4项中满足任何一项即可。
血和胸液培养:敏感性低,但特异性高。在发热和肺部浸润患者感染可以来自其他部位(包括血液)或者并非感染性原因,血培养结果的解释需要慎重。胸液培养对肺炎的病原学诊断十分有用,但在VAP中研究尚少[ 27 ]。
4. 3 组织学诊断 经皮肺穿刺活检和开放性肺活检,所采集的分泌物和肺组织,可作组织学检查、特殊病原检查和培养,确诊率很高,是诊断肺炎的金标准,但二者均为创伤性检查,并发症相对较多,且不能早期诊断。一般仅用于经初始治疗无效,用其他方法均未能明确诊断,且病情允许的患者[ 28 ]。
肺活检或尸体解剖组织学检查证实(脓肿形成或者中性粒细胞聚集的实变) , 组织培养> 104 个微生物/克肺组织[ 29 ]。
即使作活检或尸检,也不可能在肺炎的早期进行,抗生素的初始经验治疗将影响后来的组织病理学检查和定量培养。
5 VAP的治疗
VAP的治疗应以抗生素的使用最为重要,但原发病的治疗、导致VAP的危险因素的预防和治疗、营养支持、免疫治疗及加强护理均能改善VAP的预后。
5. 1 抗感染治疗 早期正确的抗生素治疗能够使VAP患者的病死率至少下降一半。早期(进行纤支镜检查前)即接受正确抗生素治疗的VAP患者病死率最低;对于那些使用了错误的经验性抗生素患者,即使根据微生物学资料对药物进行调整,也不能改善患者的病死率。由于VAP 的诊断非常困难,因此,在临床高度怀疑VAP时,立即开始正确的经验性抗生素治疗。
近年来随着病原菌的变迁和多重耐药菌株的出现,对VAP抗生素治疗发生了一些新的变化和趋向。近年来临床研究发现,VAP最初经验性抗生素治疗不足或不合理是影响预后的独立危险因素。治疗不足者病死率显著高于治疗足够者。有研究表明: ①VAP患者在获得培养结果之前,早期足够的抗生素治疗可改善患者预后。②最初经验性治疗的抗生素其抗菌谱应选择足以确保覆盖所有可能致病菌,包括革兰阴性菌和阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌) ,以提高首次用药成功率,有学者称此为抗生素首次用药效应。③由于临床疑为VAP的危重患者事先常常用过抗生素治疗,因此在获得培养结果之前选用经验性治疗方案时应考虑细菌对先前抗生素耐药的可能。应用联合方案治疗革兰阴性细菌加万古霉素以覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是最佳组合抗生素治疗方案,培养结果回报后立即改用针对性的、敏感的、相对窄谱的抗生素治疗,这样除减少药费外,更有利于保护某些所谓王牌抗生素品种。一般说最初的超广谱治疗在24~72 h后即有可能改用窄谱治疗[ 5 ]。
5. 2 积极治疗原发病 祛除原发病是危重症治疗的根本,如果原发病不能祛除,重症监护病房内的一切工作都是徒劳的,虽然可以暂时的保护患者的脏器功能,延长患者的生命,但最终仍然不能救活患者。所以任何的治疗均应围绕在祛除原发病作出努力。只有原发病得以解除,抗感染治疗才能有效进行。
5. 3 免疫治疗 虽然抗生素治疗VAP是最直接且有效的方法,但是由于目前抗生素应用不规范,而导致越来越多的多重耐药菌株出现,促使人们去开辟另外的感染治疗途径。巨噬细胞集落刺激因子和干扰素γ作为感染治疗的辅助免疫调节剂,已引起了广泛的重视。但是还需大量的临床对照试验来鉴定其临床应用指征。胸腺肽α1 是一种免疫增强剂,联合抗生素治疗严重感染在临床上取得了很好的效果。有学者提出了基因治疗,其本质仍然是调节宿主的防御能力,潜在优点是直接作用于感染细胞或组织,避免全身应用蛋白质可能引起的副作用[ 30 ]。
5. 4 营养支持 加强营养对于机械通气患者,特别是VAP患者十分重要。有不少学者把血清白蛋白2. 2 g/ L作为发生VAP最重要的危险因子。营养不良患者,呼吸肌无力,很难停用呼吸机,而长期机械通气患者的VAP是无法控制的[ 14 ]。营养支持治疗,包括全胃肠外营养、胃肠外营养和胃肠内营养同时进行或单纯的胃肠内营养,纠正低蛋白血症,维持水电解质和酸碱平衡。在营养支持的过程中,应严格控制患者的血糖,危重患者的血糖升高,将加重感染,并使感染非常难以控制。
5. 5 加强护理 护理工作在VAP的防治中起到了相当大的作用,护理工作做得好,在很大程度上可以减少VAP的发生,对于已经发生VAP的患者可以减轻感染,在积极治疗下早日康复。加强护理包括: ①清除口咽部的分泌物。当行气管插管后,口咽部的分泌物往往积聚在声门与气囊之间。随着患者呼吸,一过性气囊压力下降和体位变动、气道管径改变等,分泌物从气囊的边缘流入,进入下呼吸道。另外,分泌物积聚使细菌更容易生长。②充分引流痰液。及时充分引流痰液可将大量的病原菌排出体外,有利于抗生素发挥治疗作用,必要时在纤维支气管镜指导下吸痰和支气管肺泡灌洗并注入抗生素,进行局部抗感染治疗。③防止院内交叉感染。为切断传播途径,需重视洗手及医疗器械、设备的消毒、灭菌,尤以洗手更为重要,接触患者前后洗手是最普通的感染控制措施,也是感染控制的重要环节[ 31 ]。
总之, VAP的诊断治疗是一个十分棘手的难题,尽管此方面的研究已取得一定进展,仍需进一步广泛、深入的研究。对高危患者要细心观察,及时妥善的制订诊治计划,尽可能地降低发病率和死亡率,提高治愈率。
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